ADENOSINE DEAMINASE； ADA 

     RefSeq總結： 腺嘌呤核苷脫氨基酶把腺嘌呤核苷的水解催化成為(wei) 次黃嘌呤核甙。 ADA缺陷造成嚴(yan) 重的結合immunodeficiency的疾病（ SCID ）的一種形式，其中細胞的免疫性和immunoglobulins的減少造成的B和T lymphocytes的機能障礙

     Wiginton et al。 （ 1986 ） 為(wei) 人類ADA報告了*的序列和結構。 通過研究老鼠人肉體(ti) 的細胞混合，Creagan et al。 （ 1973 ） 和Tischfield et al。 （ 1974 ） 顯示關(guan) 於(yu) ADA的定位在染色體(ti) 上是20。 基因臨(lin) 床研究腺嘌呤核苷脫氨基酶和次黃嘌呤核甙triphosphatase提供證實部分的trisomy 20 cytogenetically （ Rudd et al.，1979年診斷）。 Valerio et al。 （ 1984 ） 在南方的hybridizations中與(yu) 從(cong) 一混合細胞麵板的使用一ADA c查明來把基因分配到染色體(ti) 20。 Mohandas et al。 （ 1984 ） 報告ADA和SAHH的基因在單獨的部分的20q上，被20q13.1分開。基因臨(lin) 床研究似乎把ADA基因排除出部分的20q （ 20q13.1 qter ）。通過對去除20q的病人的臨(lin) 床研究，Petersen et al。 （ 1987 ） 對20q13.11分配ADA地點。 通過situ雜交肉體(ti) 和pachytene的染色體(ti) 的高分辨率傳(chuan) 播，Jhanwar et al。 （ 1989 ） 把ADA基因定位到20q12 q13.11。 Rothschild et al。 （ 1993 ） 識別和繪製地圖與(yu) ADA地點有關(guan) 的新的dinucleotide重複多形性。 這些把ADA地點的PIC增加到0.89。

     腺嘌呤核苷脫氨基酶不僅(jin) 顯示多形性而且顯現缺陷。 ADA缺陷造成以損害的細胞的免疫性有B和T lymphocytes的機能障礙的一種形式的嚴(yan) 重的結合immunodeficiency的疾病（ SCID ）和減少生產(chan) immunoglobulins。 SCID的多重形式存在； 參見瑞士的類型的agammaglobulinemia （ 202500 ，300400 ），核苷phosphorylase （ 164050 ，和transcobalamin II缺陷（ 275350 ） ）。 ADA缺陷就一半解釋autosomal隱性的SCID的情況。 在情況中的85到90%個(ge) 中混亂(luan) 是骨胳的損傷(shang) 的嚴(yan) 重的。主要包括細胞的免疫性，在2歲後之後的開端。 與(yu) ADA不完善SCID的在患者方麵骨的變化建議ADA可能在至少一些報告的‘achondroplasia和瑞士類型agammaglobulinemia’（ 200900 的情況中是缺陷）。                Giblett et a l。 （ 1972 ） 描述在不同的2個(ge) 家庭2個(ge) 女孩損害的細胞的免疫性和缺席的紅的細胞腺嘌呤核苷脫氨基酶。 一個(ge) 22個(ge) 月大的孩子，，顯示反複的呼吸的感染和從(cong) 誕生起，。 其它的3.5年大的孩子，在頭2年的生活中是據說正常的。呼吸的傳(chuan) 染從(cong) 年齡24個(ge) 月開始並且隨年齡進展達到嚴(yan) 重的肺部不足30個(ge) 月和hepatosplenomegaly。 *個(ge) 孩子的父母與(yu) 此相關(guan) ，並且第二個(ge) 孩子有由於(yu) 一種主要的immunologic的缺陷1970年死去的一個(ge) 姐妹。 發現兩(liang) 雙的父母支持隱性的繼承一個(ge) 中間的水平的紅的細胞ADA。 一個(ge) 不同的等位基因在2個(ge) 家庭有可能是出席的因為(wei) 在*個(ge) 家庭父母顯示關(guan) 於(yu) 50%個(ge) 水平的ADA而它是在第二雙中正常的大約三分之二。

      Hirschhorn et al。 （ 1980 ） 指向曾經在23 ADA不完善患者中的2個(ge) 被報告並且被報告第三的neurologic變態顯示以紅的細胞灌輸的酶替換改進這些特性。 Rogers et al。 （ 2001 ） 評價(jia) 認識，行為(wei) ，而neurodevelopmental在11情況匹配的雙的患者中發揮作用ADA-SCID和非ADA不完善SCID，所有人曾經經曆骨精髓移植。 認識的能力在2個(ge) 組之間不是在相當大的程度上不同的，而是帶有ADA-SCID的患者有在診斷和IQ的dATP若幹水平之間的一種有意義(yi) 的反轉相互關(guan) 係。 行為(wei) 的評估顯示帶有ADA-SCID的患者在所有領域上的pathologic範圍中發揮作用，而控製組的平均的得分在正常的限製之內(nei) 。 在患者中的行為(wei) 的損害ADA-SCID也隨著年齡的增長顯示一種有意義(yi) 的積極相互關(guan) 係。

     Bortin和Rimm （ 1977 ） 在特色和結果上與(yu) SCID報告； 在25名患者中測試，在4 （ 16% ）被找到ADA的缺陷。 在考察得救骨精髓移植的SCID的18種情況時，Kenny和Hitzig （ 1979 ） 發現3有ADA缺陷。 Mitchell et al。 （ 1978 ） 發現deoxyadenosine和deoxyguanosine對T細胞是特別地有毒的而不是對於(yu) B細胞。 增加deoxycytidine或者dipyridamole防止deoxyribonucleoside毒性。 參見102710 和102720 為(wei) 了腺嘌呤核苷脫氨基酶複雜的蛋白質的描述，被染色體(ti) 上的地點分別地編碼6和2，boss et al。 （ 1981 ） 作出結論認定那一切ecto-5-prime nucleotidase缺陷對ADA的主要的缺陷是次要的。 Herbschleb-Voogt et al。 （ 1983 ） 顯示中的CRM-negativity a對ADA-deficiency SCID有耐心。 Wiginton et al。 （ 1983 ） 克隆人類ADA的c序列。 從(cong) 遺傳(chuan) 的ADA缺陷的情況的兩(liang) 條B lymphoblast線包含不穩定的ADA蛋白質但是有3到4次正常的水平的ADA mRNA。 ADA和S adenosylhomocysteine hydrolase （ SAHH； 180960 ）已相關(guan) 新陳代謝的功能。 在中SCID因為(wei) ADA缺陷，紅的細胞也顯示十分低的水平（少於(yu) 控製中的2%個(ge) ）的SAHH。 找到後麵被2全盛時期deoxyadenine歸結於(yu) SAHH的自殺不起作用。 一個(ge) 基因的染色體(ti) SAHH也被編碼20。

     Shovlin et al。 （ 1993 ） 描述提出的2個(ge) 姐妹中的ADA缺陷的一個(ge) 成年人形式慢性的胸部疾病和重現細菌，病毒，和與(yu) 類似於(yu) 的HIV疾病的那些的實驗室表現型一道的fungal傳(chuan) 染，包括嚴(yan) 重的CD4 lymphopenia。 他們(men) 兩(liang) 個(ge) 都是HIV負值。 這些是曾經以新的診斷主要的ADA缺陷被描述的zui老的患者。 一個(ge) 婦女，老年的34年，曾經有從(cong) 童年氣喘和重現的胸部傳(chuan) 染。 記錄從(cong) 年齡揭示lymphopenia 20年。 她有普遍的病毒warts，重現口頭和鞘candidosis，而有dermatomal腰帶的2個(ge) 事件。 姐妹，老年的35年，當她發展直到報告的時間而使脾切除術成為(wei) 必要的自發的thrombocytopenic紫癜時，直到17歲而是健康的，7年來的azathioprine，和氫化潑尼鬆。 20歲她有氣喘，重現的胸部傳(chuan) 染，鞘和口頭的candidosis，普遍的病毒warts， 記錄從(cong) 17歲顯示lymphopenia。 兩(liang) 個(ge) 姐妹有廣泛的肺髒破壞的臨(lin) 床和radiologic的證明。 Shovlin et al。 （ 1994 ） 顯示姐妹是混合的雜合體(ti) ： 在paternal等位基因中，有從(cong) 2個(ge) Alu元素之間的同源的重新結合導致的一種刪除； 這等位基因預言一個(ge) 無效的表現型。 在變異的等位基因中從(cong) 母親(qin) 的手中繼承，在一CpG dinucleotide方麵的一C T過渡為(wei) 了arginine-211改變密碼子，這在於(yu) 接近活躍的站點的一種保存的序列，對於(yu) cysteine的那一切。 這變化以前在被認為(wei) 來有部分的ADA缺陷的一個(ge) 孩子中被Hirschhorn et al。觀察 （ 1990 ） ； 參見102700.0014 。 Shovlin et al。 （ 1994 ） 建議帶有部分的ADA缺陷的孩子的免疫的功能可能惡化時間。

      Ozsahin et al。 （ 1997 ） 報告新陳代謝，immunologic，和帶有明顯的表現型的2個(ge) ADA不完善成年人的基因研究結果。 一個(ge) 患者，39歲的婦女，曾經結合immunodeficiency。 她作為(wei) 一個(ge) 孩子時有頻繁的傳(chuan) 染，lymphopenia，和重現的肝炎但是在她第二和第三十年做比較好。 當時，她患上慢性的sinopulmonary傳(chuan) 染，包括結核病，和hepatobiliary疾病。 她死於(yu) 的病毒的leukoencephalopathy 40年有選舉(ju) 權。 ，帶有正常免疫的功能的健康28歲的人，在他的侄女死於(yu) SCID之後，第二個(ge) 患者被識別。 兩(liang) 名成年人的患者缺乏紅血球ADA活動但是僅(jin) 僅(jin) 適度地有提高deoxyadenosine核苷酸。 他們(men) 兩(liang) 個(ge) 都是missense變化的heteroallelic： 患者1，（ 102700.0016 ） G216R （和P126Q （小說）； 患者2，R101Q （ 102700.0003 ），和A215T （ 102700.0015 ）。 這些變化中的三個(ge) 除去ADA活動，但是A215T把活動減少僅(jin) 僅(jin) 85%。 由於(yu) 在exon的中間的一個(ge) 單一的核苷酸變化7，A215T也看來似乎引起exon 7跳躍。 ADA缺陷是可對待的並且在具有非解釋的lymphopenia和免疫的缺陷的較老的患者中應該被考慮，後者可能也明顯autoimmunity或者非解釋hepatobiliary疾病。

     在ADA缺陷中的酶缺陷在所有細胞中被表達，而因此關(guan) 於(yu) 酶，腺嘌呤核苷和2全盛時期deoxyadenosine的底層，在所有類型的細胞上積累。 Immunodeficiency是未成熟的lymphoid細胞的特殊的靈敏性的後果到這2個(ge) 底層的有毒的結果。 此外，某種患者有可能因為(wei) ADA缺陷（ Hershfield和Mitchell，1995年的neurologic變態）。 不同於(yu) 人類，不表達腺嘌呤核苷脫氨基酶的老鼠perinatally死去嚴(yan) 重的hepatocellular惡化（ Migchielsen et al.，1995年； Wakamiya et al.，1995年）。 Bollinger et al。 （ 1996 ） 以ADA缺陷描述一個(ge) 人類出生不滿一月嬰兒(er) 並且拖延hyperbilirubinemia在腺嘌呤核苷脫氨基酶替換療法的機構之後解決(jue) 的肝炎。 經皮的肝髒活組織檢查顯示早期巨人細胞轉換，有擴大的起泡沫的hepatocytes和門戶和小裂片的eosinophilic滲透。 患者是gly74 val變化（ 102700.0025 和ala329 val變化（ 102700.0006 的一個(ge) 混合的雜合體(ti) ） ）。

    在研究帶有‘部分’ADA缺陷的4名不相關(guan) 的患者中，Hirschhorn et al。 （ 1983 ） 在他們(men) 中的3個(ge) 找到在結構的地點的一種不同的變化的證明： 1）一種酸性，低活動，加熱易變變化； 2）一個(ge) 基本原則，，加熱易變變化； 同時，3 ）一種比較正常的活動，加熱易變變化。 在第四個(ge) 患者中，沒有在ADA的結構的地點的一種變化和一個(ge) 規章的地點的一種變化的引人入勝的證明不能被排除。 這些孩子在紅的細胞中缺乏ADA但是在lymphoid細胞中保持可變的量的活動； 沒有任何有有意義(yi) 的immunologic缺陷。 由於(yu) 部分地不完善的家庭中的至少2個(ge) 黑色和第三來自地中海盆，Hirschhorn et al。 （ 1983 ） 被吸引思索一個(ge) 部分的ADA基因可能授與(yu) 某種優(you) 勢對著諸如瘧疾的intraerythrocytic的寄生蟲。 Hirschhorn和Ellenbogen （ 1986 ） 找到在5名不相關(guan) 的新的患者中5種不同的變化。 在5中，3被2 electrophoretically可區別的allozymes的存在或者被除一種electrophoretically反常的酶之外顯示一個(ge) ‘無效’等位基因的家庭研究顯示是基因混合物。 在表麵上被增加的西方印度人民族的表示加強或許部分的ADA缺陷可能有一種選擇性的優(you) 勢，因為(wei) 許多諸如瘧疾和babesiosesis的那些的intraerythrocytic的寄生蟲要求起源於(yu) 主人的外生的嘌呤的思索，。 Hart et al。 （ 1986 ） 報告以前被Hirschhorn et al。報告的將軍(jun) 類型的部分的腺嘌呤核苷脫氨基酶缺陷的一個(ge) 例子 （ 1979 ） ，Daddona et al。 （ 1983 ） Hirschhorn和Ellenbogen （ 1986 ） ，；同時，在其他人中間。 他們(men) 的proband，一個(ge) 班圖人說的Xhosa人，證明是一個(ge) 基因混合物。 在南非被觀察的以前的情況曾經是被Jenkins et al。報告的一Kalahari San （ 'Bushman ' ） （ 1976 ） 。 Akeson et al。 （ 1987 ） 報告是一個(ge) 基因混合物的一ADA不完善患者； 一個(ge) 等位基因造成丙氨酸的一種氨基的酸變化到纈氨酸（ 102700.0006 ）和其它成為(wei) 組氨酸（ 102700.0004 的從(cong) arginine一種改變）。 立刻來自一ADA不完善患者的細胞線，一個(ge) 等位基因被找到造成一種丙氨酸到纈氨酸置換而其它等位基因被找到生產(chan) 在其中的exon 4被接合的一mRNA （ 102700.0007 ）。 一些ADA c兼容產(chan) 品擴展主要的開始的5全盛時期開始站點，表明ADA轉錄的多重的開始站點。 進而，對從(cong) 不同的細胞線的ADA cs的分析發現包括或者是的intron或者是7排除exon的異常的RNA物種7。 這被解釋作為(wei) 表明異常接合前mRNAs，與(yu) 變化有關(guan) 造成ADA缺陷。 Tzall et al。 （ 1989 ） 在ADA地點使至少9 RFLP識別和/或者具有特征和學習(xi) 具有*的缺陷的17名患者的和具有部分的缺陷的10名患者的這些。 基因混合物在兩(liang) 種類型的患者中間被識別，但是正如所預料的有，，減少的發生heterozygosity。 在正常的人口中被找到的兩(liang) 附加的haplotypes以患者中的homozygous形式被識別。 Akeson et al。 （ 1989 ） 回顧置換在ADA中在ADA缺陷的情況下而找到。 從(cong) 在屏蔽計劃的紐約國家newborn中的7名連續不斷地弄清楚的患者的14個(ge) 染色體(ti) 中被找到的7種不同的變化中，6被Hirschhorn et al。找到 （ 1990 ） 有包括CpG dinucleotides的變化。 7個(ge) 孩子中的六個(ge) 在加勒比海來自或者是一個(ge) 有限的區域或者分享一種黑色的民族的背景，建議一種單一的變化通過一位創立人結果可能曾經起源於(yu) 一個(ge) 普通的祖先。 多重的新的變化被找到的事實建議部分的ADA缺陷已可能有一種選擇性的優(you) 勢。

    大多數lymphocyte ADA作為(wei) 紅的細胞ADA具有同樣的electrophoretic類型。 骨精髓或者胎兒(er) 的肝髒曾經用於(yu) 移植目的。 輸血能導致收賄相對於(yu) 主人疾病因為(wei) 捐獻者lymphocytes。 然而，使用包裝的紅血球，受凍結和照耀影響除去lymphocytes，是有效的療法。 灌輸的正常的紅的細胞在均衡中自由地傳(chuan) 播腺嘌呤核苷。 他們(men) 包含的ADA降低血漿中的腺嘌呤核苷的水平。 混合的lymphocyte文化和phytohemagglutinin的lymphocyte計數升高和響應返回。 再Retransfusion是必要的所有的極少星期（ Hirschhorn，1976年）。 Markert et al。 （ 1987 ） 評價(jia) 對ADA缺陷中的和嘌呤核苷phosphorylase缺陷中的療法的反應。 Hershfield et al。 （ 1987 ） 報告成功地使用聚乙烯乙二醇修改的ADA （ PEG ADA ）肌內(nei) 地管理。 對聚乙烯乙二醇的Covalent配屬通過對產(chan) 生一種免疫的反應是需要的的抗原提出的細胞看來似乎阻塞接觸蛋白質的表麵上的站點，阻止從(cong) 流通清除和處理，降級的酶的進攻和抗體(ti) 的捆綁，。 Hershfield et al。 （ 1987 ） 在2個(ge) 孩子中與(yu) 使用PEG修改的牛的內(nei) 部的ADA SCID因為(wei) ADA缺陷。 他們(men) 發現修改的酶在肌內(nei) 的插入之後迅速被吸收並且在48到72個(ge) 小時的血漿中一半生活。 每星期劑量能在2點鍾把血漿ADA活動保持到3次正常主題中的紅的細胞ADA的水平。 缺陷的主要的生物化學的後果幾乎*被翻轉。 在紅的細胞中，腺嘌呤核苷核苷酸增加和有毒的deoxyadenosine核苷酸減少到少於(yu) 整個(ge) 的腺嘌呤核苷酸中的0.5%個(ge) 。 S adenosylhomocysteine hydrolase的活動，這被deoxyadenosine撤消，增加到和使精髓細胞成核在紅的細胞中正常。 全都不有毒的結果也不是hypersensitivity反應被觀察。 在每一患者的細胞免疫的功能的vitro試驗中顯示有記號的改進，與(yu) T lymphocytes的一個(ge) 增加一道。 這方法可能在積累的其它繼承的新陳代謝的疾病中是有用的代謝物平衡血漿。 積累的氨基的酸和尿素周期新陳代謝的Gaucher疾病，Fabry疾病，核苷phosphorylase缺陷，和一些混亂(luan) 代謝物平衡血漿是這治療的方法的候選人。 征集et al。 （ 1988 ） 報告從(cong) 她的ADA缺陷直到年齡沒有發展麻煩3年的一個(ge) 孩子。 帶有PEG修改的ADA的處理是有效的。 Hershfield （ 1995 ） 與(yu) PEG ADA總結處理的結果。 這處理為(wei) 了缺乏一HLA相同骨精髓捐獻者的患者被表明但是處於(yu) HLA-haploidentical精髓移植的太高一種風險。 處理幾乎*糾正新陳代謝的變態，允許恢複免疫的功能的可變的程度在大多數情況下是足夠的保護以免受到機會(hui) 主義(yi) 的傳(chuan) 染。 帶有PEG ADA的死亡率比低haploidentical骨精髓移植。 Hershfield （ 1995 ） ，然而，每PEG ADA的患者費用大約在較老的患者中是‘十分高，’到對於(yu) 一個(ge) 幼兒(er) 年度的$100,000。

      arg101 gln （ 102700.0003 ）。 所有與(yu) B細胞mRNA隔絕的兼容產(chan) 品攜帶missense變化，帶有的等位基因接合的表明站點變化生產(chan) 不穩定的mRNA。 在打擊對比中，在16歲被建立的一B細胞線表達正常的ADA中的50%個(ge) ； ADA mRNA中的50%個(ge) 有正常的序列，而50%有missense變化。 Genomic 包含missense變化而不是接合站點變化。 在活潑的肉體(ti) 的mosaicism中在從(cong) 在被獲得的外圍的血液細胞的genomic 中被顯示16年有選舉(ju) 權，在中那少於(yu) 一半攜帶接合站點變化（ P少於(yu) 0.002，vs原來的B細胞線）。 與(yu) mosaicism一致，有毒的代謝物deoxyATP的紅血球內(nei) 容僅(jin) 僅(jin) zui小限度地被提高。 肉體(ti) 的mosaicism能已通過肉體(ti) 的變化或者通過變化的站點的回複出現。 在中的選擇活潑因為(wei) ADA正常的hematopoietic細胞可能已在返回正常的健康中起一個(ge) 作用，在療法不在時。

     Abbott et al。 （ 1986 ） 提出老鼠的‘消耗’（ wst ）由在ADA的結構的基因方麵一種變化造成的證明。 當在具有ADA缺陷的人類中發生時，浪費老鼠是immunodeficient，發展neurologic變態，而很快在斷奶之後死去。 這動物模型可能在研究基因療法時是有用的。 為(wei) 了人類ADA使用一個(ge) retroviral矢量，Ferrari et al。 （ 1991 ） 來自ADA消極SCID受到影響的患者的transduced外圍的血液lymphocytes並且把他們(men) 注射到immunodeficient的老鼠中。 矢量transduced人類細胞的長期的生存在接收者動物中被顯示。 矢量引出的ADA的表達恢複免疫的功能，作為(wei) 被人類immunoglobulin的存在被表明的和重建的動物的抗原具體(ti) T細胞。 實驗顯示那基因轉移對中的藥免疫的功能的發展是必要和足夠的並且治療的潛力活潑。

     Bordignon et al。 （ 1995 ） 使用2個(ge) 不同的retroviral矢量來把人類ADA微型基因活潑轉移到從(cong) 經曆外生的酶替換療法的2名患者的骨精髓細胞和外圍的血液lymphocytes中前。 在2年的處理之後，表達的T和B lymphocytes，精髓細胞，和granulocytes的長期的生存轉移的ADA基因被顯示並且導致免疫的指令表的正常化和細胞和肱骨的免疫性的恢複。 在處理的停止之後，，起源於(yu) transduced外圍的血液lymphocytes，T lymphocytes被兩(liang) 名患者中的精髓引出的T細胞進步地替換。 這些結果表明進入長的持久的祖先細胞的成功的基因轉移，生產(chan) 一個(ge) 功能的multilineage後裔。

    Onodera et al。 （ 1998 ） 說明自從(cong) *個(ge) 患者在1990年九月被治療，帶有ADA缺陷的10名患者曾經在基因療法臨(lin) 床的試驗中被成為(wei) 成員。 他們(men) 描述曾經收到對發展地修改的autologous T lymphocytes transduced進行周期性的灌輸而人類ADA c包含retroviral矢量LASN的一個(ge) 日本的患者（參見102700.0004 ）。 攜帶的外圍的血液lymphocytes的百分比transduced ADA基因自從(cong) 第四種灌輸以來在12個(ge) 月期間差10分20%點曾經仍然是。 在患者的循環的T細胞中的ADA酶活動，這在基因轉移之前僅(jin) 僅(jin) 邊際地被發現並且與(yu) 增加的T lymphocyte計數和改進耐心免疫的功能有關(guan) ，增加到與(yu) 一個(ge) 雜合的攜帶者個(ge) 體(ti) 的那些相比的水平。

      Egashira et al。 （ 1998 ） 在situ雜交（ FISH ）分析中使用2顏色中間狀態熒光來評價(jia) 進入中的外圍的血液lymphocytes的ADA基因的綜合的效率a對有耐心ADA缺陷收到基因療法。 他們(men) 為(wei) 了lambda-genomic ADA和為(wei) 了ADA-c使用不同的顏色作為(wei) 查明。 給的外圍的血液lymphocytes的數字一個(ge) transgene信號在順序的基因療法之後成長，而信號積極細胞的比例到達關(guan) 於(yu) 10%。 他們(men) 建議2顏色FISH能被用作有助於(yu) 監控ADA基因療法的效率。

   ANIMAL MODEL

    Blackburn et al。 （ 1998 ） 報告使用2-舉(ju) 行基因工程策略產(chan) 生在人類中保持許多與(yu) ADA缺陷有關(guan) 的特性的ADA不完善老鼠，包括一種結合的immunodeficiency。 lymphopenia由顯著的積累胸腺和脾中的2 deoxyadenosine和dATP陪伴，和同樣的機構中的S adenosylhomocysteine hydrolase的一有記號的禁止。 積累腺嘌呤核苷在所有薄紙中間是普遍的檢查。 ADA不完善的老鼠也展示嚴(yan) 重的肺部不足，骨變態，和腎病理學。

ALLELIC VARIANT

.   ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG101TRP ]

Akeson et al。 （ 1988 ） 總結在ADA缺陷情況中被識別的點變化。 他們(men) 來自5名不同的患者，證明是一個(ge) 混合的雜合體(ti) 的每。 由於(yu) 把CGT變化成為(wei) CAT （ Akeson et al.，1988年GM2606被找到有到TGG把arg101變化成為(wei) 從(cong) 把CGG一種變化還有置換他的加以為(wei) 了arg211 （ 102700.0004 導致的trp ） ）。 Arredondo-Vega et al。 （ 1990 ） 從(cong) ADA不完善B細胞線GM2606曾經被建立的患者的學習(xi) T細胞。 他們(men) 發現arg101 trp變化能在IL2依賴T細胞中作為(wei) 一種穩定而活躍的酶有選擇地被表達。 從(cong) 其它帶有arg211his變化的患者的有教養(yang) 的T細胞沒有表達有意義(yi) 的ADA活動，a對一arg101 gln變化有耐心而某種從(cong) 的B細胞線曾經被找到表達正常的ADA活動。 Arredondo-Vega et al。 （ 1990 ） 思索arg101可能在確定通過T細胞中的IL2是負值控製之下的一個(ge) 朊酶的退化ADA的一個(ge) 站點，而是variably的在B細胞中表達。

  . ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG101GLN ]

在從(cong) 一個(ge) immunodeficient的患者的細胞線GM1715中，Bonthron et al。 （ 1985 ） 找到在密碼子方麵一點變化ADA中的101 （ CGG CAG ）個(ge) ； 這變化預言成為(wei) 穀酰胺的從(cong) arginine一種氨基的酸改變。 變化顯然，因為(wei) 否則酶的預言的主要的結構是*正常的對基因中的功能損失負責。 顯示密碼子中的2種不同的變化導致ADA缺陷的101表明這氨基的酸位置對穩定和/或者活動是關(guan) 鍵的。 在GM2756中，Akeson et al。 （ 1987 ） 顯示2個(ge) 不同的變異等位基因： 一是對gln （如同GM1715 ）的arg101； 其它是對val （ 102700.0006 的ala329 ）。

   ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG211HIS ]

   Akeson et al。 （ 1988 ） 找到這在細胞線GM2606方麵變化和Akeson et al。 （ 1987 ） 在細胞線GM2756中找到它。

   在對腺嘌呤核苷脫氨基酶缺陷有耐心男性的5歲的日本人中，Onodera et al。 （ 1998 ） 通過在密碼子的組氨酸識別在ADA基因方麵一種632G-A過渡，在替代中導致arginine剩餘(yu) 物211。 患者一直收到對攜帶transduced ADA基因的發展地修改的autologous T lymphocytes進行周期性的灌輸。 在患者的循環的T細胞中的ADA酶活動，這在基因轉移之前僅(jin) 僅(jin) 邊際地被發現，增加到與(yu) 一個(ge) 雜合體(ti) 攜帶者的那些相比的水平，而與(yu) 增加的T lymphocyte計數和改進耐心免疫的功能有關(guan) 。

.  ADA DEFICIENCY [ ADA，LEU304ARG ]

在從(cong) 一個(ge) 基因混合物的細胞線GM2471中，Valerio et al。 （ 1986 ） 顯示2種點變化： arg和leu304的lys80 arg。 後一產(chan) 生於(yu) 在核苷酸方麵一T G變化並且被顯示以便造成在研究中不起作用的ADA 1006 vitro中的表達兼容產(chan) 品mutagenized。

     ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA329VAL ]

在細胞線GM2756中，Akeson et al。 （ 1987 ） 顯示2個(ge) 不同的變異等位基因： 一是對gln （ 102700.0003 的arg101 ）； 其它是對val的ala329。 細胞線GM282被找到為(wei) 了從(cong) 在基礎的一C T過渡導致的alanine-329有一個(ge) 置換纈氨酸1081。 Markert et al。 （ 1989 ） 在位置也識別一點變化腺嘌呤核苷脫氨基酶c中的1081個(ge) ，在位置造成一種丙氨酸纈氨酸置換蛋白質序列中的329個(ge) 。 因為(wei) 變化建立一個(ge) 新的巴厘島限製站點，南方的分析被用來為(wei) 了這變化的頻率屏蔽。 它在22個(ge) 等位基因中的7個(ge) 以知道或者懷疑的點變化被找到並且與(yu) 3明顯的ADA haplotypes有關(guan) 。 Hirschhorn et al。 （ 1992 ） 發現5種missense變化解釋45個(ge) ‘ADA負值’染色體(ti) 之一學習(xi) 。 ala329 val變化zui頻繁，在對於(yu) 變化和1人homozygous雜合的4個(ge) 人中為(wei) 了它被找到。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA39VAL ]

Akeson et al。 （ 1987 ，1988 ）發現細胞線GM282是一個(ge) 基因混合物。 一個(ge) 等位基因有一ala39 val變化（ 102700.0006 ）； 其它等位基因有在3全盛時期從(cong) 加以到G一點變化A接合intron的站點3 （ 102700.0017 ），在exon的從(cong) 成熟的mRNA刪除中導致4。

     ADA DEFICIENCY [ ADA，3.25 KB DEL，ALU-RELATED ]

Berkvens et al。 （ 1987 ） 發現在具有ADA缺陷的一個(ge) 幼兒(er) 中橫越ADA發起人和*exon的3.2 kb刪除。 父母同宗，而幼兒(er) 是刪除的homozygous。 Markert et al。 （ 1987 ） 報告在方麵一種明顯的刪除變化a對有在ADA基因的5全盛時期末端方麵一種主要的結構的變更的ADA缺陷和SCID有耐心。 患者在他的lymphocytes，沒有可發現的ADA mRNA，中通過北方的RNA分析沒有ADA酶活動和通過南方的分析的在ADA基因的*exon的該地區中一種刪除。 Markert et al。 （ 1988 ） 定義(yi) 刪除的的邊界和缺陷的機製，即，Alu家庭的2種重複的序列之間的同源的重新結合，在一刪除中導致ADA發起人和*exon。 vitro的直接的序列擴大，Berkvens et al。 （ 1990 ） 顯示在他們(men) 的患者中3,250 bp刪除在2直接的AluI重複的左邊武器之內(nei) 因為(wei) 重新結合。 他們(men) 指出變化與(yu) 相同在被Markert et al。報告的不相關(guan) 的患者中 （ 1988 ） 。 既不是比利時人家庭的家係也不是一種比較haplotype數據建議美國人和比利時人患者之間的一種關(guan) 係。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，PRO297GLN ]

在中部分地從(cong) Santo Domingo的ADA不完善孩子，Hirschhorn et al。 （ 1989 ） 顯示通過在密碼子的一種穀酰胺剩餘(yu) 物導致替代的一C A transversion一個(ge) 脯氨酸297。 由於(yu) 這變化在exon中產(chan) 生一個(ge) 新的識別站點酶AluI的genomic 中的10個(ge) ，Hirschhorn et al。 （ 1989 ） 能使用南方的弄汙分析來建立這孩子是變化的homozygous，以及同樣的變化在另一個(ge) 患者中是出席的。 點變化導致酶的熱lability。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG76TRP ]

在細胞中排列GM5816，GM6200和GM7103，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 在核苷酸找到一C T過渡226在把arginine-76一種變化成為(wei) 色氨酸中導致。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG149GLN ]

在細胞線GM6143A中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為(wei) 了在氨基的酸的arginine找到一個(ge) 置換穀酰胺149從(cong) 在核苷酸的一G A過渡導致446。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，PRO274LEU ]

在細胞線GM5816中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為(wei) 了從(cong) 在核苷酸的一C T過渡導致的proline-274找到一個(ge) 置換白氨酸821。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，LEU107PRO ]

在GM7103和GM4396中，來自混合物雜合的患者的兩(liang) 個(ge) 細胞線，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為(wei) 了在氨基的酸的白氨酸找到一個(ge) 置換脯氨酸107從(cong) 核苷酸中的在exon中一T C過渡導致320 4。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG211CYS ]

在細胞線GM4396中，從(cong) 一個(ge) 混合物雜合的患者，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為(wei) 了在氨基的酸的arginine找到置換cysteine 211從(cong) 核苷酸的一C T過渡導致631。

     ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA215THR ]

在細胞線GM2294中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為(wei) 了核苷酸在exon中的一G A過渡找到homozygosity 643 7在alanine215蘇氨酸的一種變化中導致。

     ADA DEFICIENCY [ ADA，GLY216ARG ]

在中a對十分嚴(yan) 重的結合immunodeficiency有耐心，Hirschhorn et al。 （ 1991 ） 識別把G-646一種過渡成為(wei) 在一CG dinucleotide的A，在密碼子預言一個(ge) 甘氨酸arginine置換ADA蛋白質中的216個(ge) 。 患者是homozygous，從(cong) 賓夕法尼亞(ya) 東(dong) 部的同宗的Amish父母的產(chan) 物。 襲擊症狀在從(cong) 對抗生素不響應的肺炎的呼吸的悲痛有選舉(ju) 權的3天。 在9名患者中，這個(ge) 在初始的2年的療法期間有對有毒的代謝物deoxyATP和一種比較貧窮的immunologic反應進行zui高的集中聚乙烯乙二醇腺嘌呤核苷脫氨基酶。 用於(yu) 同樣的變化的Heterozygosity在21名附加的患者中的2個(ge) 與(yu) ADA-SCID被找到。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG156CYS ]

在帶有對據報道對被重複部分的交換注入（ Polmar et al，。提供的酶療法的有限的形式作出反應是不尋常的的SCID的2名患者中 1976 ； Dyminski et al.，1979年），Hirschhorn （ 1992 ） 找到兩(liang) 種新的missense變化，arg156 cys和ser291 leu （ 102700.0019 ）。 這些的*在細胞線GM2471中被找到並且在密碼子代表一CGC TGC過渡156。

   ADENOSINE DEAMINASE 2 ALLOZYME [ ADA，ASP8ASN ]

ADA*2

Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 為(wei) 了ADA的普通的electrophoretic變量確定分子的基礎，ADA2 allozyme，這codominantly被繼承的更多基本原則electrophoretic的變量通常的ADA1 allozyme。 變量在所有人口中已被找到紅血球中的僅(jin) 僅(jin) zui小限度地減少的酶活動學習(xi) 和中的結果。 ADA2 allozyme的基因頻率在西方的人口中被估計作為(wei) 0.06，低在非洲人血統的個(ge) 體(ti) 中間，和在東(dong) 南亞(ya) 的人口中高。 Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 發現ADA*2等位基因在核苷酸包含一G A過渡22 （從(cong) ATG開始者蛋氨酸計算）為(wei) 了在密碼子的aspartic酸導致置換asparagine 8。 介紹進入進入猴子腎（ COS ）細胞的一ADA1 c和transfection的核苷酸置換確認變化導致一種酶的表達帶有自然地發生的ADA2 allozyme的comigrated。 核苷酸置換在至少2種不同的基因背景上被找到，1個(ge) 關(guan) 於(yu) Ashkenazi猶太的祖先中的的和從(cong) 猶他的一個(ge) 大的摩門教信徒家係的1，建議變化的獨立的複發。 與(yu) 獨立的複發一致，G A過渡位於(yu) 受變化的一種高的頻率影響的類型的一CpG dinucleotide。 Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 也找到富有重複的序列的十分大的*種intron中的可能的intragenic crossover。  

    在2個(ge) 意大利組的autistic孩子中，Bottini et al。 （ 2001 ） 找到比這低的活動asn等位基因的一種在相當大的程度上較高的頻率被控製住。 他們(men) 建議這ADA活動的遺傳(chuan) 型依賴減少可能是我向思考的發展的一個(ge) 風險因素。

    ADA DEFICIENCY [ ADA，IVS2DS，G A，+1 ]

Arredondo-Vega et al。 （ 1994 ） 在sibs中使對ADA缺陷負責的變化具有特征在臨(lin) 床的表現型中打擊不同。 剩餘(yu) 的ADA活動在1 sib的有教養(yang) 的T細胞，成纖維細胞，和B lymphoblasts中是可發現的而不是在其它的細胞中。 ADA mRNA通過兩(liang) 名患者的細胞中的北方的分析是不可發現的。 兩(liang) sibs被找到是接合缺陷的下列的小說的混合的雜合體(ti) ： （1） 5全盛時期的+1位置的一G A置換接合IVS2的站點，而（ 2 ）一個(ge) 聯合體(ti) 17 bp重新分類3全盛時期接合IVS8的站點，這將一連串7個(ge) 嘌呤插入polypyrimidine地域並且改變exon的閱讀框架9 （ 102700.0023 ）。 異常的前mRNA接合帶有起因於(yu) 的早熟的翻譯停止密碼子的PCR擴大的ADA c兼容產(chan) 品被識別，這與(yu) 這些變化一致。 然而，患者細胞來自兩(liang) 個(ge) 都的T細胞的和來自成纖維細胞和的一些c兼容產(chan) 品在兩(liang) 正常地被接合exon 2/3和8/9種接合。 一種正常的編碼序列為(wei) 了從(cong) 兩(liang) sibs的兼容產(chan) 品文件。 研究結果被解釋作為(wei) 表明正常的前mRNA接合的一個(ge) 低的水平可能不論變化5全盛時期的不變量*個(ge) 核苷酸發生接合捐獻者序列，以及接合這樣的效率的區別可能2 sibs中的剩餘(yu) 的ADA活動，免疫的機能障礙，和臨(lin) 床的嚴(yan) 重程度地解釋區別。 這2個(ge) 姐妹被Umetsu et al。報告 （ 1994 ） 。 首先被提出的第二出生孩子有在年齡旺盛4個(ge) 月的嚴(yan) 重傳(chuan) 染和未能夠； 對SCID和ADA缺陷的診斷在年齡被做孩子為(wei) 了Pseudomonas膿毒病和Pneumocystis肺炎被送入醫院治療的9個(ge) 月。 她健康39月的姐妹然後測試和找到是不完善的ADA。 她有一段平凡的曆史，在年齡包括正常的發展（第97 percentile ）的重量和簡單的水痘腰帶6個(ge) 月。 雖然她是lymphopenic，抗體(ti) 生產(chan) ，延遲hypersensitivity，而在vitro T細胞功能中是完整的。 她在6到7個(ge) 月的一時期期間成為(wei) 更多lymphopenic和發展堅持的上麵呼吸的傳(chuan) 染。 與(yu) 她的姐妹一同，然後她被酶替換利用聚乙烯乙二醇（ PEG ） ADA處理。

     ADA DEFICIENCY [ ADA，IVS1DS，G C，+1 ]

Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 發現當診斷ADA缺陷（ GM2445和GM1715 ）時被建立的成纖維細胞和B細胞線是在捐獻者的一種新近識別的接合站點變化（ +1 GT CT transversion ）的heteroallelic在IVS1中對於(yu) exon中的以前描述的arg101 gln missense變化接合站點4 （ 102700.0003 ）。 當患者是有選舉(ju) 權16年時早些時候描述，時間，變化從(cong) B細胞曾經消失而不是曾經經曆從(cong) ADA缺陷自發的恢複從(cong) 成纖維細胞和患者。

            BCR：   LocusID：613

綜述

 RefSeq 總結：染色體(ti) 22和9種產(chan) 品之間的A交互的改變位置費城染色體(ti) ，這經常在患者中被找到慢性的骨髓內(nei) 產(chan) 生的leukemia。 這改變位置的染色體(ti) 22個(ge) 斷點位於(yu) BCR基因內(nei) 部。 改變位置生產(chan) 被從(cong) BCR和ABL的序列編碼的一種熔解蛋白質，染色體(ti) 9個(ge) 斷點的基因。 雖然BCR-ABL熔解蛋白質廣泛地已被學習(xi) ，正常的BCR基因產(chan) 品的功能不是清楚的。 蛋白質有絲(si) 氨酸與(yu) 蘇氨酸激酶活動並且是p21rac的一種GTPase激活的蛋白質。

   Proteome 總結：p21rac的GTPase激活的蛋白質； 絲(si) 氨酸與(yu) 蘇氨酸激酶

   慢性的myeloid leukemia基本地是一種基因混亂(luan) ，專(zhuan) 門一個(ge) 個(ge) 體(ti) 的細胞基因混亂(luan) ，這有諸如輻射和化學製品（ e.g，。的環境的原因 苯）暴露（ 雅各，1989年）。 Fitzgerald （ 1976 ） 被描述在其中一個(ge) 人和他3個(ge) 孩子中的的2個(ge) 有費城的染色體(ti) t（11;22）（q25;q13 ）的一個(ge) 家庭。 他們(men) 沒有leukemia或者其它hematologic混亂(luan) 被Fitzgerald想與(yu) 有關(guan) 的事實發現插入22在CML中對那一切是遠中的的染色體(ti) 。 在這些情況下，它在q12 q13接口，而在費城染色體(ti) 中它在q11 q12帶接口。 這樣22q12帶可能包含與(yu) 正常（和反常）的myeloid擴散有關(guan) 係的關(guan) 鍵的基因材料。 慢性的myeloid leukemia （帶有其丟(diu) 失的長的胳臂的部分的一G組染色體(ti) ）的費城染色體(ti) 在1960年被Nowell和Hungerford找到。 它被假定是一個(ge) 刪除的染色體(ti) 21，與(yu) 綜合症（ 190685 在中是trisomic的那一切同樣的染色體(ti) ）。 在中的提高的堿性的磷酸酶活動綜合症和在CML中壓下活動被認為(wei) 與(yu) 這解釋一致。 （ It費城染色體(ti) 被呼叫，因為(wei) 它被認為(wei) 有用以便遵循hemoglobinologists的實踐並且以發現）的城市的名字為(wei) 異常染色體(ti) 命名。 使用被‘結合’方法提供的改進的定義(yi) ，Rowley （ 1973 ） 顯示事實上到另一個(ge) 染色體(ti) 上而有遠中的部分的染色體(ti) 的一個(ge) 改變位置22 （ 21 ），通常9q。 法院布朗和玩具娃娃（ 1965 ） 跟隨超過14,000名患者在處理中照射在1935年和1954年之間在英國診所使脊椎炎骨頭長合。 費城染色體(ti) 積極CML的一種高的頻率被找到。 這是一個(ge) chromosomal變化（具體(ti) 的改變位置）的一個(ge) 例子是除電離輻射之外可能包括病毒的傳(chuan) 染和化學藥品的各種各樣的‘原因’的普通的oncogenetic機製。

    Klein et al。 （ 1982 ） 顯示Abelson oncogene （ ABL； 189980 ）在費城染色體(ti) 的形成中從(cong) 染色體(ti) 到染色體(ti) 被轉移9 22。 這表明改變位置是交互的並且為(wei) 了產(chan) 生CML中的ABL基因建議一個(ge) 角色。 不僅(jin) 是從(cong) 9q到22被轉移的ABL oncogene而且（ 190040 ）自從(cong) 它被位於(yu) 對建立費城染色體(ti) （ 天鵝et al.，1982年的斷點遠中，SIS oncogene （從(cong) 22到9大概地被轉移）。 所的什麽(me) 與(yu) 帶有改變位置的不同的22q-Philadelphia染色體(ti) 有關(guan) 到其它染色體(ti) ？ 大約18不同的那些被Mitman和Levan （ 1978 ）找到。 所有這些其它染色體(ti) 把oncogenes貢獻到22q-chromosome嗎？ 接收者染色體(ti) SIS的改變位置在通常的CML中起某種作用，而變量形成嗎？ 這些是基因重新分類被Klein （ 1983 ）提出誰也問的問題，，將進化的過程朝著從(cong) 主人控製的增加的獨立領導腫瘤細胞，通常被稱作腫瘤行進，傾(qing) 銷依賴於(yu) 通過順序地激活多重的oncogenes嗎？

     Prakash和Yunis （ 1984 ） 把斷點定位在CML中到subbands 22q11.21和9q34.1。 雖然的染色體(ti) 中的斷點的位置9十分可變，22在呼叫‘斷點集群地區’的bcr的一個(ge) 區域上被集群的染色體(ti) 的斷點。 Shtivelman et al。 （ 1985 ） 將bcr稱作一個(ge) 基因到和說明ABL oncogene被轉移‘染色體(ti) 的bcr基因22’。 他們(men) 發現8 kb RNA藥是2個(ge) 基因的一個(ge) 熔化的抄本CML。 熔化的蛋白質大概地與(yu) 惡性的過程有關(guan) 。 蛋白質在其氨基的終點有bcr信息並且保持大多數但是並非所有正常的abl蛋白質序列。 由於(yu) 五月9日的斷點是對ABL的多達30或者40 kb 5全盛時期，一個(ge) 大的量必須在熔解過程中是‘有圈’。 熔解蛋白質有酷氨酸激酶活動。

     Lillicrap和Sterndale （ 1984 ） 報告在同源的第4個(ge) 成員中3連續的代中的CML的3種情況myeloproliferative混亂(luan) 。

    帶有尖銳的lymphocytic leukemia （ ALL；的患者中的大約10%個(ge) 參見159555 ）有從(cong) 那一切難以區別的改變位置t（9;22）（q34;q11 ） CML。 Erikson et al。 （ 1986 ） ，然而，在bcr地區不是被包括的ALL人的5種這樣情況中的3個(ge) 找到，以及22q11個(ge) 染色體(ti) 斷點對bcr地區是zui接近（ 5全盛時期）的。 進而，bcr和c-abl抄本具有攜帶t（9;22 ）改變位置的一ALL線中的正常的大小。 和進入22q11的Burkitt淋巴瘤秋天的t（8;22 ）並且t（9;22 ） CML，尖銳的lymphocytic leukemia的t（9;22 ），的斷點是cytologically難以區別的。 situ雜交中的chromosomal，然而，他們(men) 能被區別（ Emanuel et al.，1984年； Erikson et al.，1986年）。 對於(yu) 這經驗，鷹頭獅身帶有翅膀怪獸(shou) et al。 （ 1986 ） 增加關(guan) 於(yu) t（11;22 ）的觀察，憲法和與(yu) 腫瘤相關(guan) （參見133450 ）。 在CML的混合基因中，bcr貢獻是對abl貢獻的5全盛時期。 在創造基因中，接合能橫跨一個(ge) 間隔和100 kb發生一樣巨大。 bcr / abl混合基因的產(chan) 品是210 kD蛋白質。 它被建議混合基因和其產(chan) 品蛋白質是的PHL。 Verhest和（ 1983 ） 在十分重要的thrombocytopenia的一種情況中找到費城染色體(ti) 。 Ganesan et al。 （ 1986 ） 發現BCR基因在費城染色體(ti) 消極CML的7種情況方麵被重新整理。 在5種情況hematologic研究結果中是難以區別的於(yu) 患者的那些費城染色體(ti) 。 Mes-Masson et al。 （ 1986 ） 孤立重複為(wei) 了混合蛋白質定義(yi) *的編碼地區的c兼容產(chan) 品用ABL和BCR基因產(chan) 生。 Hariharan和亞(ya) 當斯（ 1987 ） 孤立集體(ti) 地橫越整個(ge) 的BCR編碼地區的c兼容產(chan) 品。 核苷酸序列表明BCR多肽包括1,271種氨基的酸的剩餘(yu) 物。 Stam et al。 （ 1987 ） 顯示染色體(ti) 上的正常的基因9和22編碼160,000 Da phosphoprotein有關(guan) 的22染色體(ti) 之間的改變位置中的斷點叢(cong) 群地區絲(si) 氨酸或者蘇氨酸激酶活動。 的PHL，這基因朝著染色體(ti) 的著絲(si) 點是其5全盛時期末端的定向的22。 由於(yu) CML改變位置，3主要PHL exons在染色體(ti) 上被移去並且仍然是22。 PHL和ABL基因在一個(ge) 頭中被熔化對於(yu) 跟蹤方式。

     為(wei) 了確定P210（bcr / abl ）混合蛋白質是否能引起leukemia，Daley et al。 （ 1990 ） 傳(chuan) 染murine骨精髓並且把骨精髓移植成為(wei) 照射的syngeneic接收者一個(ge) retrovirus編碼這蛋白質。 移植接收者發展若幹種hematologic惡意，顯著在中間myeloproliferative密切類似於(yu) 人類慢性的骨髓內(nei) 產(chan) 生的leukemia的慢性的階段的綜合症。 從(cong) 有病的老鼠的腫瘤薄紙庇護provirus編碼P210（bcr / abl ）。 Heisterkamp et al。 （ 1990 ） 滿足Koch前提關(guan) 於(yu) leukemia為(wei) 了一bcr / abl p190顯示老鼠transgenic中的leukemia建造在尖銳的lymphoblastic leukemia中被找到的類型。 Tkachuk et al。 （ 1990 ） 在situ雜交（ FISH ）中使用2顏色熒光來發現在從(cong) 6名患者的單獨的血液和骨精髓細胞中BCR-ABL熔解從(cong) BCR和ABL （ 189980 基因的部分的查明）。 熔解事件在所有抽樣中被發現分析，3 cytogenetically Ph（1 ）負值。 Ph（1 ）負值抽樣之一也是PCR負值。

    BCR基因是用於(yu) 產(chan) 生慢性的myeloid leukemia和尖銳的lymphocytic leukemia （ Groffen et al，。中被找到的費城染色體(ti) 改變位置的2種選擇形式的斷點的站點 1984 ； Shtivelman et al.，1985年； Hermans et al.，1987年）。 這些把BCR的預備的斷點結合不同的exon放置為(wei) 位於(yu) 染色體(ti) 的ABL基因的exons的一個(ge) 普通的子集9。 這在2種預備的chimeric oncogene產(chan) 品中的熔解結果稱為(wei) p210（BCR-ABL ）和p185（BCR-ABL ）。 激活ABL酷氨酸激酶活動為(wei) chimeric oncogene的oncogenic的潛力所需要。 在BCR的*exon之內(nei) 的序列看來似乎對這激活是十分重要的並且通過直接的物理的捆綁有可能工作到ABL的激酶規章的領域。 正常的細胞的BCR基因編碼與(yu) 一個(ge) 絲(si) 氨酸與(yu) 蘇氨酸激酶活動有關(guan) 的160 kD phosphoprotein。 Maru和Witte （ 1991 ） 顯示BCR的*exon把一個(ge) 新奇的絲(si) 氨酸與(yu) 蘇氨酸激酶活動編碼。

    Haas et al。 （ 1992 ） 在費城染色體(ti) 積極leukemia的情況下通過使用顯示一‘起源的父母’偏見*的具體(ti) 的染色體(ti) 帶多形性。 他們(men) 顯示的轉移的染色體(ti) 9總關(guan) 於(yu) paternal起源，而的轉移的染色體(ti) 22從(cong) 母親(qin) 的拷貝中專(zhuan) 門被引出。 對paternal等位基因的優(you) 惠的保持在諸如Wilms腫瘤（ 194070 ，rhabdomyosarcoma （ 268210 ，osteosarcoma，和retinoblastoma （ 180200 的零星的腫瘤中已被找到） ） ）。 找到paternally引出的染色體(ti) 在Ph-translocation中的優(you) 惠的參與(yu) 9和母親(qin) 地引出的染色體(ti) 22強烈表明有關(guan) 的chromosomal地區被留下烙印。 Feinberg （ 1993 ） 回顧癌症中的優(you) 惠的父母的allelic變更的11個(ge) 例子。 Fioretos et al。 （ 1994 ） 不能為(wei) 了留下烙印人類BCR基因的genomic找到證明。 他們(men) 在BCR exon的編碼地區中識別一個(ge) BamHI多形性1和通過RT-PCR化驗顯示兩(liang) 個(ge) BCR等位基因在正常的人的外圍的血液細胞中被表達。 進而，Litz和Copenhaver （ 1994 ） 在BCR基因中使用PvuII和MaeII限製站點多形性來學習(xi) 費城染色體(ti) 積極CML的3種情況。 在所有3種情況下，重新整理的等位基因在起源中是paternal。 Melo et al。 （ 1994 ） 不能找到父母的證明留下烙印ABL基因和引用看來似乎排除留下烙印並且建議的證明BCR基因事實上有，，BCR-ABL熔解基因的形成中的母親(qin) 的BCR或者paternal ABL等位基因的沒有優(you) 惠的介入。 Melo et al。 （ 1995 ） 更進一步回顧證明他們(men) 作為(wei) 表明解釋在轉移的ABL基因的起源中沒有父母的偏見和留下烙印CML中的ABL的genomic的沒有證明。 另一方麵，Haas （ 1995 ） 爭(zheng) 辯它仍然仍然是可能ABL和BCR被留下烙印。

     正常的BCR基因占有染色體(ti) 上的大約135 kb的一個(ge) 地區22。 它被表達作為(wei) 4.5-和6.7 kb的mRNAs，這顯然為(wei) 了同樣細胞質160 kD蛋白質予以編碼，而包含23 exons還有翼側(ce) 包圍*exon的一種不尋常的倒轉重複。 據報道，BCR蛋白質包含一個(ge) *的絲(si) 氨酸與(yu) 蘇氨酸激酶活動和在起為(wei) 了p21（rac ） （ Diekmann et al.，1991年激活蛋白質的一GTPase的作用的其*exon和一個(ge) C-terminal領域方麵被編碼的至少兩(liang) 個(ge) SH2捆綁站點）； 參見rac絲(si) 氨酸與(yu) 蘇氨酸蛋白質激酶（ 164730 ）。 Chissoe et al。 （ 1995 ） 序列*的BCR基因和大於(yu) 人類ABL基因中的80%個(ge) ，這是兩(liang) 個(ge) 都包括與(yu) 超過慢性的骨髓內(nei) 產(chan) 生的leukemia中的90%個(ge) 有關(guan) 的t（9;22 ）改變位置（費城染色體(ti) ），25到30%個(ge) 關(guan) 於(yu) 成年人中的的和童年中的尖銳的lymphoblastic leukemia的2到10%個(ge) ，和尖銳的骨髓內(nei) 產(chan) 生leukemia的稀有情況。 比較基因其c序列首先揭示23 BCR exons和推定的預備的BCR的位置和第二exons。 根據4的序列以前新近學習(xi) 其他的若幹的費城染色體(ti) 改變位置和一份回顧序列斷點，Chissoe et al。 （ 1995 ） 不能辯明一致的斷點特性。 費城染色體(ti) 改變位置的不清楚切割的機製是明顯的。

   為(wei) 了阻礙BCR與(yu) ABL功能，Lim et al。 （ 2000 ） 通過把SHP1 （ 604630 的催化的領域熔化到c-ABL和BCR與(yu) ABL的RIN1，一建立的捆綁合作者和底層的ABL捆綁領域建立一個(ge) *的酷氨酸磷酸酶）。 這熔解建造固定到細胞中的BCR與(yu) ABL並且起一個(ge) 活躍的磷酸酶的作用。 它有效地壓製BCR與(yu) ABL起由轉換成纖維細胞細胞中的減少判斷的作用，hematopoietic細胞線的增長因素獨立，和主要的骨精髓細胞的擴散。 此外，一個(ge) murine模型係統中的BCR與(yu) ABL的leukemogenic財產(chan) 被coexpression熔解阻塞建造。 的表達建造也翻轉一個(ge) 人類leukemia引出的細胞線的轉變的表現型。 這些結果看來似乎有leukemia治療學的直接含義(yi) 將通過使用適當地被設計的護衛隊與(yu) 禁止者異常的信號轉換阻塞在其它病理學中並且建議一種方法。

    因為(wei) 酷氨酸激酶活動對BCR-ABL的轉變的功能是十分重要的，Druker et al。 （ 2001 ） 闡明激酶的一個(ge) 禁止者可能是CML的一種有效的處理。 他們(men) 發現一個(ge) 酷氨酸激酶禁止者（ STI571 ）在患者中確實充分被容忍並且有有意義(yi) 的antileukemic活動帶有標準的化療的處理曾經失敗的CML。 這經驗在一種人類癌症中顯示基於(yu) 具體(ti) 的分子變態的反癌症藥物的發展的潛力。

   Druker et al。 （ 2001 ） 發現同樣的BCR-ABL酷氨酸激酶禁止者CML的爆炸危機地和費城染色體(ti) 積極尖銳的lymphoblastic leukemia地充分被容忍並且有充實的活動。 反應在ALL組不令人滿意。 Goldman和Melo （ 2001 ） 被討論激酶禁止者的可能的角色關(guan) 於(yu) 其它CML的療法的形式。 Goldman和Melo （ 2001 ） 也說明STI571的行動的可能的方式。

    Laurent et al。 （ 2001 ） 單獨地回顧BCR的角色，以及當與(yu) 正常和leukemic的pathophysiology中的ABL （ 189980 加入）。

   與(yu) 慢性的myeloid leukemia中的Abl酷氨酸激酶禁止者STI-571的臨(lin) 床的研究顯示許多帶有階段疾病的患者zui初作出反應但是然後複發。 通過生物化學和分子的分析臨(lin) 床的材料，Gorre et al。 （ 2001 ） 發現藥物抵抗與(yu) BCR-ABL的反應有關(guan) 發信號在所有情況方麵轉換檢查。 在9名患者中的6個(ge) 中，抵抗與(yu) 在為(wei) 形式所知道的Abl激酶領域的一種蘇氨酸剩餘(yu) 物中用藥物一個(ge) 單一的氨基的酸的置換有關(guan) 一個(ge) 關(guan) 鍵的氫合同。 這置換帶有異白氨酸的蘇氨酸足夠在一種重建實驗中授與(yu) STI-571抵抗。 在3名患者中，抵抗與(yu) 進步的BCR-ABL基因擴大有關(guan) 。 Gorre et al。 （ 2001 ） 作出結論認定他們(men) 的研究提供發展地複雜的癌症保持關(guan) 於(yu) 一個(ge) 初始的oncogenic事件的依賴並且為(wei) 了識別STI-571抵抗的禁止者建議一種策略的證明。

ANIMAL MODEL

     當費城染色體(ti) 積極慢性的myeloid leukemia-blast危機細胞線BV173被注射到SCID老鼠中在leukemia患者結果中時，密切類似於(yu) 所看見的那一切的一種疾病過程。 例如，BCR-ABL抄本在骨精髓，脾，外圍的血液，肝髒，和肺髒中是可發現的。 Skorski et al。 （ 1994 ） 找到那leukemic老鼠的全身的處理26 mer BCR-ABL反感覺oligodeoxynucleotide引起的leukemic細胞的消失和BCR-ABL mRNA的一次有記號的減少穿老鼠薄紙。 用一BCR-ABL感覺oligodeoxynucleotide或者6基於(yu) 不匹配的反感覺oligodeoxynucleotide治療的未處理的老鼠死亡在leukemia細胞插入之後8到13個(ge) 星期； 在有記號的對比中，用BCR-ABL反感覺oligodeoxynucleotide治療的老鼠死於(yu) 在插入leukemic細胞之後leukemia 18到23個(ge) 星期。 研究結果被解釋作為(wei) 在基於(yu) 瞄準一個(ge) 腫瘤具體(ti) 基因的反感覺oligodeoxynucleotides的一種反癌症療法的活潑的效能中表明。

   癌症被認為(wei) 起因於(yu) 建立不可逆轉的惡意的多重的基因事件。 一種不同的機製可能在被一個(ge) chromosomal改變位置開始的一定的leukemias中是出席的。 Huettner et al。 （ 2000 ） 采取一種新的方法來確定消融基因變態是否對回複是足夠的。 他們(men) 產(chan) 生BCR-ABL引起的leukemia的一個(ge) 有條件的transgenic模型。 ，，熔解基因的產(chan) 品的zui普通的形式p210 BCR ABL1在超過患者中的90%個(ge) 和在被找到慢性的骨髓內(nei) 產(chan) 生的leukemia到成年人的患者中的15%個(ge) novo尖銳的lymphoblastic leukemia。 建立一個(ge) 有用的transgenic模型當oncogene在embryogenesis期間通過減少的外顯率，或者通過長的等待時間表達時，努力曾經被早期的殺傷(shang) 力防止，。 Huettner et al。 （ 2000 ） 通過p190 BCR ABL1 （ Caslanos et al.，1997年使用‘敲擊在中’方法引起leukemia ）。 所有動物的框架，和*免除在一段可接受的時間之內(nei) 被發展的致死的leukemia被壓製BCR ABL1表達取得，甚至在歸納和回複的多重回合之後。 結果顯示那一切BCR ABL1對歸納和維護leukemia是需要的。 研究結果建議如果在次要的變化被獲取之前，基因變態廢除或者被壓製，*和持久的免除能被取得。 結果有直接瞄準leukemia oncogenes的療法的含義(yi) ，而一個(ge) 有關(guan) 的例子是使用BCR ABL1具體(ti) 酷氨酸激酶禁止者。

Tanabe et al。 （ 2000 ） 設計專(zhuan) 門瞄準BCR-ABL的接合序列的一ribozyme和顯示它專(zhuan) 門切開BCR-ABL mRNA，CML細胞的感應的apoptosis。 Tanabe et al。 （ 2000 ） 在中測試這技術由嵌入為(wei) 了人類tRNA順流地編碼maxizyme的基因活潑基因。 他們(men) 為(wei) 了leukemic細胞中的maxizyme的表達使用一個(ge) retroviral係統。 一行CML細胞是transduced在其中maxizyme序列被刪除的一個(ge) 控製矢量或者maxizyme-encoding矢量。 然後他們(men) 把2注射到NOD SCID老鼠的尾巴靜脈中x 10（6 ） transduced細胞。 帶有控製矢量的動物transduced在6點和13個(ge) 點星期之間死去後來預定要傳(chuan) 播leukemia。 用BCR-ABL ribozyme治療的動物在在接種疫苗之後8種動物8個(ge) 星期中全都得救，沒有leukemia的證明。 Tanabe et al。 （ 2000 ） 說明當它將大概地減少發生通過減少在中汙染CML細胞的tumorigenicity予以複發時，在被autologous移植對待的CML的情況下他們(men) 的maxizyme能對清除骨精髓有用，移植。